本研究Cognitive remediation therapy modulates intrinsic neural activity in patients with major depression發表于2019年的Psychological Medicine(IF:6.9)。來自海德堡大學的Isabella Schneider等人為第一作者。

摘要

背景：認知障礙是重度抑郁癥(MDD)的一個核心特征。認知矯正治療(CRT)可能改善重度抑郁癥患者的認知，但迄今為止，潛在的神經機制尚不清楚。本研究調查了重度抑郁癥患者認知矯正治療后內在神經活動的變化。

方法：本研究采用縱向設計，使用靜息狀態功能磁共振成像(rs-fMRI)檢查了20名存在認知障礙的重度抑郁癥患者和18名健康被試(HC)。讓重度抑郁癥患者接受為期5周的認知矯正治療(CRT)，在第一次治療前和最后一次治療后均采用維也納心理測試系統(VTS)進行認知功能評估，并計算全腦FALFF低頻振幅的分數幅度。采用單變量方法分析區域特異性效應，采用多變量數據分析策略研究功能網絡強度(FNS)。

結果：CRT治療后MDD患者認知功能明顯改善。基線比較顯示，與HC組相比，MDD組右側尾狀核活動增加，左側額葉皮層、頂葉、島葉和楔前葉活動減少。患者在基線時雙側前額葉系統FNS減少(p≤0.05)。在重度抑郁癥患者中，CRT后右側額下回固有神經活動增加(p≤0.05)。左側頂葉下小葉、左側島葉、左側楔前葉和右側尾狀核活動與認知改善有關(p≤0.05)。進行CRT治療后，患者前額葉網絡強度增加，但這種增加與認知能力的改善無關。

結論：研究結果表明前額葉皮層的內在神經活動可能是MDD患者進行認知矯正治療后認知改善的中介。

01 研究背景

認知缺陷（注意力、記憶和執行功能等的損傷）是重度抑郁癥(MDD)患者在臨床上經常出現的癥狀。但是，由于藥物治療或心理治療對很多患者的治療效果有限，目前治療重度抑郁癥患者的認知功能障礙是一項重大的臨床挑戰。

認知矯正治療(CRT)目前已經廣泛應用于治療精神分裂癥，也用于社區或醫院中其他疾病的治療。一項元分析的結果發現，計算機認知訓練對注意力、工作記憶和大腦整體功能具有良好的的影響。此外，進一步的證據也證實，CRT與抑郁癥狀改善和日常功能恢復相關。盡管越來越多的證據表明，CRT可以作為重度抑郁癥的一種治療選擇，但迄今為止的研究數量較少，目前還無法做出CRT可以恢復日常功能或減輕抑郁癥狀的明確聲明。

靜息狀態功能磁共振成像(rs-fMRI)是一種檢測內在神經活動（即在沒有外在認知需求的情況下的神經活動）的方法。幾項橫向研究發現，大腦內在神經活動與認知，特別是注意力、執行功能和記憶之間存在關聯。然而，盡管認知在重度抑郁癥中具有臨床意義，但迄今為止很少有研究試圖將重度抑郁癥患者的認知功能障礙與內在神經活動聯系起來。除此之外，對重度抑郁癥患者認知矯正的縱向研究也較為缺乏，與重度抑郁癥改善相關的神經機制目前尚不清楚。

02研究方法

01 參與者

本研究最終納入統計分析的被試是20名存在認知障礙的重度抑郁癥患者和18名健康成年人。所有被試通過貝克抑郁量表(BDI)和漢密爾頓抑郁評定量表(HAMD)評估抑郁程度。

02 神經心理評估

神經心理學基線評估主要采用奧地利的Schuhfried公司研發、深圳瀚翔腦科學技術股份有限公司全國總代理的“維也納心理測試系統”(VTS)。本研究中選取的測試項目如下表所示：

將所有測試的原始分數轉化為z分數，z分數越高表明認知表現越好。并對領域得分取平均值，形成神經認知綜合得分。同時，計算可訓練測試綜合分數(TTCS：WAFA, WAFS, WAFG，Nback, ToL, Go-Nogo得分的平均值)和綜合評分(GCS：計算注意力均值、學習記憶均值、執行功能均值、信息處理速度均值)。

03 認知訓練

MDD患者每周進行3次認知訓練，每次60分鐘，同時，每周進行1次30分鐘的補償性訓練和轉移，一共進行5周。訓練過程中，患者至少要參加15個培訓課程中的12個。本研究使用CogniPlus(CPS,奧地利Schuhfried公司生產，國內由深圳瀚翔腦科學技術股份有限公司總代理)訓練系統來進行認知功能訓練。該系統能夠識別參與者的認知能力，并自動調整訓練難度。本研究采用CPS對MDD患者的分散性注意、選擇性注意、警覺性、工作記憶、反應抑制、計劃和行動技能進行訓練，而HC（健康組）組沒有接受認知訓練。

04 MRI數據采集

在干預前和干預后(即認知訓練5周后)使用位于海德堡大學神經放射學系的3t西門子Magnetom TIM Trio MR掃描儀進行MRI靜息態掃描。

05 MRI 數據預處理

使用基于統計參數映射(SPM12)的靜息態fMRI數據處理助手(DPARSF)和基于MATLAB實現的腦成像數據處理與分析工具箱(DPABI)進行MRI數據預處理。

06 數據分析

采用SPSS19.0進行獨立樣本t檢驗分析連續變量、采用χ2檢驗變量以研究在人口統計學、BDI和HAMD得分上的組間差異。此外，采用SPSS19.0進行CRT效果的分析時，使用帶有Bonferroni校正的配對樣本t檢驗以進行多重檢驗。使用多變量數據分析策略，即“基于源的形態計量學”，探索功能網絡強度(FNS)；采用SBM算法,使用單個的fALFF圖，計算空間ICA。

03 研究結果

01 人口統計學和臨床評分

如表1所示，重度抑郁癥組與健康組在性別、年齡和受教育程度上沒有顯著差異。

表1 重度抑郁癥患者(MDD)和健康對照組(HC)的人口統計學和臨床評分

02 認知矯正治療

如表2所示，重度抑郁癥患者在接受CRT治療后，在注意力、學習和記憶、執行功能、TTCS、GCS等測試的表現均有顯著提升。

表2 重度抑郁癥患者的神經生理學結果

03 Rs-fMRI結果

基線比較

MDD患者表現為右側尾狀核的fALFF增加，以及左側內側眶額皮質(OFC)、左側額中回(MFG)、左側額下回(IFG)、左側頂葉下小葉(IPL)、左側島葉和左側楔前葉的fALFF降低(表3，圖1a)。

表3 分別對各自的ROI進行SVC校正后FWE校正p < 0.05的腦區

圖1 MDD患者與健康對照組(HC)的平均fALFF值在各腦區的差異

在FNS方面，從11個IC中鑒定出1個IC，與基線對照相比，MDD患者的FNS顯著降低(T36=-2.71, p=0.010)。該部分包括雙側內側、下額回和中額回、右側顳上回和IPL、左側楔前葉和中央前皮質(見表4和圖2)。

表4 雙側前額葉系統顯示，基線時HC組和MDD組之間的網絡強度降低，而CRT治療后MDD患者的網絡強度顯著增加

圖2 MDD患者對CRT治療反應的結構網絡

MDD組的縱向變化

與基線相比，重度抑郁癥患者在認知訓練后右側IFG的fALFF增加(表3;圖1 b)；在FNS方面，MDD患者進行CRT后前額葉網絡顯示FNS增加(T19=-4.38, p<0.001)。

HC組的縱向變化

在進行5周的治療后，MDD患者顯示右側尾狀核的fALFF值升高(表3)。對于前額葉網絡，HC組未發現FNS隨時間的顯著增加(T17=0.14, p=0.890)。

MDD組與HC組的縱向變化比較

與HC組相比，MDD患者在左PCG和左IFG組成的簇中顯示出fALFF值的增加，在左IPL中顯示出減少的右尾狀核活動(表3，圖1b)。

大腦與行為的關系

對于基線測量，在MDD組中，右尾狀核的fALFF值與學習和記憶(r =0.47, p=0.036)以及信息處理(r=0.46, p=0.041)之間存在顯著的正相關。左側內側OFC活動與學習記憶呈正相關(r= 0.48, p= 0.031)，左側MFG活動與學習記憶呈正相關(r=0.51, p=0.019)。

在MDD組的縱向變化方面，右尾狀核fALFF值的差異得分與學習記憶的差異得分存在顯著相關(r=-0.499, p=0.025)。左IPL (r=0.47, p= 0.038)、左島葉(r=0.47, p=0.04)、左楔前葉(r=0.52, p=0.019)的基線fALFF值也與注意差異得分呈正相關。CRT治療前后FNS差異與認知無顯著相關。

04 研究結論

本研究考察了在5周內接受認知矯正治療(CRT)的重度抑郁癥患者內在神經活動的縱向變化。結果發現：

1.存在認知障礙的重度抑郁癥患者使用CPS訓練系統進行CRT治療后，采用VTS進行認知能力評估，結果發現注意力、學習和記憶、執行功能、TTCS、GCS等測試的表現得到顯著改善。

2.CRT伴有內在神經活動的改變，主要發生在右下額葉皮層，IPL和尾狀核。CRT也導致雙側前額葉網絡FNS增加。

3.患者在進行CRT后，內在神經活動呈現出“正常化”趨勢，即向健康對照組(HC)表現出的活動水平靠攏。

4.患者內在神經活動(左IPL、左島葉、左楔前葉和右尾狀葉)的縱向變化與認知能力的改善部分相關。

在基線時，與HC組相比，MDD患者右側尾狀核的fALFF值更大，左側內側OFC、左側MFG、左側IFG、左側IPL、左島葉和左楔前葉的fALFF值更低。重度抑郁癥中，左內側OFC與認知，特別是學習和記憶有關。MFG的內在活動與學習和記憶有關，這表明MFG基線活動的紊亂與MDD患者的認知功能有關。

本研究揭示了CRT對于MDD患者內在神經活動改變的積極影響，并發現了幾個與重度抑郁癥認知功能障礙有關的區域，這些區域都與治療后的效果有關。

本研究的發現還需要重復和進一步研究，同時，關于認知訓練對大腦結構或外在活動(即由認知激活任務引起的激活)的影響還需要進行更多的數據補充。